Studio dei polimorfismi associati alla farmacoresistenza

Posted on 10 dicembre 2014

Si definisce polimorfismo una alterazione a livello di DNA con una prevalenza nella popolazione maggiore dell’1%. La variazione genica può essere determinata da sostituzioni, delezioni o inserzioni di basi nel DNA e può interessare sia le regioni codificanti che quelle non codificanti. Tali variazioni possono essere di due tipi a seconda della loro ricaduta sul fenotipo. Le variazioni di tipo silente sono variazioni in cui il polimorfismo non determina alcuna alterazione della sequenza aminoacidica oppure variazioni tali per cui il cambiamento aminoacidico indotto non altera la struttura e/o il funzionamento della proteina.

Queste variazioni frequenti del DNA sono risultati di fondamentale importanza in quanto possono essere utilizzati come marcatori genetici e la ricerca di tali polimorfismi in ampie sequenze di DNA costituisce uno strumento indispensabile per l’analisi del genoma (o genotyping), accertamenti medico legali (quali analisi di paternità), per scopi clinici (quali consulenze genetiche, diagnosi prenatale, mappature di geni coinvolti nella patogenesi di patologie umane) e in ambito antropologico, per lo studio dell’evoluzione delle popolazioni umane.

La farmacogenetica è la scienza che studia i fattori genetici alla base delle differenze nella risposta ai farmaci dei singoli pazienti, ed evita un utilizzo spesso controproducente dei farmaci, causa di effetti collaterali troppo pesanti, talvolta letali.

La rilevazione di questi polimorfismi o mutazioni ha quindi un importante impatto nelle decisioni della pratica clinica: il farmaco giusto per il paziente giusto.

Nel nostro progetto sulla farmacoresistenza analizziamo, su DNA estratto da sangue periferico, i polimorfismi, ovvero le che si trovano frequentemente nella popolazione, dei geni descritti in letteratura correlare con la riposta/resistenza e la tossicità dei regimi chemioterapici più usati nei tumore solidi, quali fluorouracile, taxani, metotrexato, platino, irinotecano.

In particolare, mediante pyrosequencing, studiamo i geni noti per essere coinvolti nel trasporto, metabolismo, meccanismo d’azione di tali farmaci, tra cui TYMS, DPDY, MTHFR, ABCB1, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1, GSTp1, ERCC1, XRCC1.

Dal 2008, stiamo arruolando tutti i pazienti con nuova diagnosi di neoplasia al momento dell’inizio della chemioterapia. Ad oggi abbiamo arruolato circa 2300 pazienti con varie patologie tumorali, congelato il sangue in toto ed il plasma, estratto il DNA e stiamo effettuando le analisi di genotipizzazione previste.

Alla fine delle indagini molecolari, effettueremo una complessa analisi statistica per individuare i polimorfismi associati, nella nostra popolazione, ad aumentata sensibilità al/ai farmaco/i e  a citotossicità, in modo da ottimizzare i trattamenti futuri e di personalizzare le terapia, con un aumento dell’efficacia terapeutica e della qualità di vita dei nostri pazienti, nonché un risparmio economico per il sistema sanitario.